PRELUDE Projet de recherche sur la douleur osseuse cancéreuse
Projet de 2022 à 2028
Des milliers de bénéficiaires estimés
Paris – Hôpital Necker Enfants malades
La douleur osseuse : un mystère médicale
Le Programme de REcherche et de LUtte contre la Douleur de l’Enfant (PRELUDE) a pour objectif de développer la recherche clinique et fonadementale sur le sujet encore méconnu de la douleur chez l’enfant.
Projet mené en partenariat avec l’Institut Imagine et l’Hôpital Necker-Enfants Malades
Le cancer osseux : une douleur difficile à soulager
La douleur osseuse cancéreuse (DOC) est une douleur particulière, résistante aux morphiniques et donc très difficile à soulager. Elle nécessite souvent de donner 10 fois plus de morphine que pour une douleur similaire d’une autre nature. Malheureusement, donner autant de morphine à un enfant est impossible au risque de générer des effets secondaires mortels
Enfants atteints de tumeurs malignes osseuses :
Enfants atteints de tumeurs malignes osseuses :
- 200 nouveaux cas par an en France
- 1000 cas par an en Europe
- 10 000 nouveaux cas par an dans le monde
“En aidant ces enfants atteints de maladies rares, nous comprendrions mieux les voies de la douleur, leur prise en charge et nous pourrions ensuite étendre ces nouveaux traitements à de nombreux autres enfants.”
Dr Céline Greco
Unité douleur et médecine palliative à l’Hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Nanoparticules : l’infiniment petit pour un immense espoir
Une nouvelle technologie permet “d’amener” la nanoparticule directement sur le site douloureux à la différence des médicaments classiques pris par la bouche ou par voie veineuse et qui diffusent dans tout l’organisme avec parfois de grosses toxicités.
Le laboratoire du Pr. Patrick Couvreur (Université Paris Saclay) a mis au point une nanotechnologie innovante appelée la « squalénisation ». La squalénisation consiste à lier chimiquement le médicament au squalène, lipide naturel que l’on trouve chez l’humain. Une fois lié au squalène, le médicament a alors la capacité de s’auto-assembler dans l’eau. Cette solution de nanomédicament peut ainsi être administrée par voie intraveineuse au patient.
Cela permet pour la première fois de délivrer un médicament anti-douleur efficace directement sur le site de la tumeur !
Cela permet pour la première fois de délivrer un médicament anti-douleur efficace directement sur le site de la tumeur !
Les avancées du projet depuis 2023
On a pu tester les nanoparticules « in vitro » c’est-à-dire sur des neurones en culture pour vérifier la puissance antalgique des nanoparticules sur les récepteurs cibles.
Les premières étapes du projet ont consisté en la meilleure façon d’attacher la mépyramine (la molècule) au squalène (lipide dans la corps), à faire en sorte que la liaison soit stable pour le trajet mais qu’on puisse ensuite déstabiliser facilement cette liaison pour libérer la mépyramine sur le site de la tumeur
Il a fallu après vérifier ces résultats « in vivo » chez l’animal pour vérifier l’absence d’effets secondaires, l’absence d’effets néfastes sur les organes tels que le foie, le cerveau, les reins, les poumons notamment et la bonne efficacité du traitement chez les animaux avant de pouvoir proposer des essais cliniques chez l’homme.
Il a été clairement démontré sur un échantillon de plusieurs souris que la nanoparticule fait toute la différence dans l’injection de la molécule de mépyramine. La preuve de concept étant faite, on peut désormais perfectionner ces nanoparticules « simples » en ajoutant à la mepyramine une molécule d’enképhaline connue pour son potentiel antalgique puissant.
Les premières étapes du projet ont consisté en la meilleure façon d’attacher la mépyramine (la molècule) au squalène (lipide dans la corps), à faire en sorte que la liaison soit stable pour le trajet mais qu’on puisse ensuite déstabiliser facilement cette liaison pour libérer la mépyramine sur le site de la tumeur
Il a fallu après vérifier ces résultats « in vivo » chez l’animal pour vérifier l’absence d’effets secondaires, l’absence d’effets néfastes sur les organes tels que le foie, le cerveau, les reins, les poumons notamment et la bonne efficacité du traitement chez les animaux avant de pouvoir proposer des essais cliniques chez l’homme.
Il a été clairement démontré sur un échantillon de plusieurs souris que la nanoparticule fait toute la différence dans l’injection de la molécule de mépyramine. La preuve de concept étant faite, on peut désormais perfectionner ces nanoparticules « simples » en ajoutant à la mepyramine une molécule d’enképhaline connue pour son potentiel antalgique puissant.
“ Il a été clairement démontré sur un échantillon de plusieurs souris que la nanoparticule fait toute la différence dans l’injection de la molécule. C’est une confirmation majeure pour ce projet de recherche. ”
Pr Céline Greco
Unité douleur et médecine palliative à l’Hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Paris, France
4 phases du projet à venir
Le projet de recherche se décline encore sur 2 ans
1. Le projet de recherche se décline encore sur 2 ans
L’équipe de l’Université Paris Saclay va pouvoir désormais “fabriquer” chimiquement des nanoparticules associant une bi-thérapie de mepyramine et d’enképhaline pour un effet antalgique encore plus puissant
2. Vérification in vitro de l’action des nanomédicaments
L’équipe de Marseille testera l’efficacité des nanoparticules mises au point par l’équipe de Saclay sur les cibles neuronales d’intérêt (canaux sodiques, TRP, fibres nociceptives) dans les modèles in vitro, ex vivo et in vivo….
3. Vérification chez l’animal de l’efficacité des nanomédicaments
Vérification de la toxicité hépatique et de l’impact sur le système immunitaire : mettre au point 2 modèles de cancer osseux chez la souris (un modèle d’ostéosarcome et un modèle de métastase osseuse de mélanome) pour tester l’efficacité et l’innocuité des nanoparticules.
4. Essai Clinique chez les enfants dans le cadre de Sarcome d’Ewing ou d’Ostéosarcome
Cet essai clinique innovant sera réalisé en collaboration avec l’équipe de médecine de la douleur du Pr Greco (équipe 4), le service d’Orthopédie pédiatrique du Pr Pannier et les services de cancérologie pédiatriques de l’Institut Gustave Roussy et de l’Institut Curie.
4 phases du projet à venir
Le projet de recherche se décline encore sur 2 ans
Dr Céline Greco
Responsable de l’Unité fonctionnelle de médecine de la douleur et médecine palliative périnatale, pédiatrique et adulte. Elle est chercheuse au sein de l’Unité U1163, Institut IMAGINE, diplômée de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt et lauréate ATIP Avenir 2021.
Pr Olivier Hermine
Professeur en hématologie à l’université de Paris, chef du service d’hématologie de l’hôpital Necker-Enfants Malades, directeur de l’équipe CALYM « Mécanismes cellulaires et moléculaires des désordres hématologiques et implications thérapeutiques » à l’Institut Imagine- Inserm.
Dr Sinda Lepêtre
Chef d’équipe, UMR CNRS 8612 – Institut Galien, Nanomédicaments pour le traitement des maladies graves, UFR de Pharmacie – Université de Paris-Sud
Dr Gilles Dietrich
Chef d’équipe de l’Unité INSERM 1220 au sein de l’Institut de recherche de santé digestive du CHU Toulouse Purpan, spécialiste en neuro-immunologie et de la physiopathologie de l’axe intestin-cerveau
Dr Patrick Delmas
Spécialiste international des neurones sensoriels, directeur du Laboratoire de Neurosciences Cognitives au sein de l’Université Aix Marseille, CRN2M, CNRS
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